retinoblastoma

Cáncer en el ojo

La enucleación del ojo –extirpar todo el ojo- continúa siendo la primera línea de tratamiento. Por GANAR SALUD

En entrevista para Ganar Salud®, el Dr. Federico Alejandro Graue Wiechers, jefe del Servicio de Retina y Vítreo del Instituto de Oftalmología Conde Valenciana, nos platica sobre el retinoblastoma –cáncer en el ojo-, enfermedad que afecta a niños en corta edad. 

El retinoblastoma es el tumor maligno intraocular más frecuente de la infancia, afectando generalmente a niños pequeños en uno o los dos ojos. Se desarrolla en la retina del ojo, la cual es una capa de células sensibles a la luz que recubren la parte posterior del ojo y convierten los rayos de luz que llegan desde el exterior en impulsos eléctricos.

Estos impulsos son enviados al cerebro a través del nervio óptico, donde son reconocidos como las imágenes que vemos. Las células afectadas en este tumor son las denominadas fotorreceptores.

Vale la pena destacar que en realidad el tumor no se desarrolla sobre los fotorreceptores maduros del adulto, sino que lo hace sobre células inmaduras que están en proceso de convertirse en fotorreceptores maduros, por esto es que el tumor se evidencia al inicio de la vida de una persona, el cual es el período en donde ocurre la formación, la maduración y la diferenciación de estas células de la retina.

En su crecimiento comienza a invadir y destruir la retina, y puede extenderse local, regional y sistémicamente como veremos más adelante.

¿Cuál es su origen?

El origen del retinoblastoma es una mutación genética, es decir, una alteración en el ADN de un gen. El gen que se afecta se llama RB1 y es un tipo de gen supresor tumoral que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 14 (13q14). Estos tipo de genes, los supresores tumorales, se caracterizan por controlar el funcionamiento de nuestras células, especialmente la forma como crecen y se dividen.

Cuando el gen RB1 está mutado genera que las células del cuerpo produzcan una forma alterada o “dañada” de una proteína llamada Rb, que se encuentra en la retina así como en muchos otros tejidos del cuerpo.

Normalmente, esta proteína se encarga de inhibir la multiplicación descontrolada de células, y por lo tanto, inhibir el desarrollo de tumores. Pero al estar alterada o “dañada” funciona de manera incorrecta o directamente no funciona, lo que se traduce en que los fotorreceptores de la retina comienzan a multiplicarse de forma descontrolada sin ningún mecanismo que lo controle, y desarrolle este tumor conocido como retinoblastoma.

El gen RB pertenece a la familia de los genes supresores tumorales u oncogenes; estos genes son fundamentales en el control de la multiplicación celular y generalmente no se limitan a sólo un órgano, sino que se distribuyen en todas las células del organismo.

Por esto es que algunos determinados tipos de retinoblastomas en realidad son la expresión temprana de una enfermedad que termina afectando muchos otros tejidos y órganos del sistema.

Gen RB

La mutación del gen RB se puede presentar de forma heredable o no heredable. En 60% de los casos, el retinoblastoma es una enfermedad no heredada y ocurre sin que haya antecedentes de la enfermedad en la familia.

Esto quiere decir que la mutación del gen RB1 es adquirida, o sea es un nueva mutación que ocurrió y no viene en la herencia de los padres. Estos tumores afectan generalmente sólo un ojo (unilaterales).

40% restante de los tumores son casos hereditarios, o sea presentan una mutación en la línea germinal del gen RB1 que predispone al desarrollo de cáncer. En estos casos la mutación ya viene en las células reproductoras de alguno de los padres (óvulos o espermatozoides). Generalmente, provienen de la línea paterna, y la mutación se va a expresar en todas las células del hijo.

Este caso especial de que una parte mutada del gen se expresa en todas las células del hijo, hace que estos pacientes sean propensos no solo a desarrollar retinoblastomas en un ojo, sino tumor en los 2 ojos; y en caso de sobrevivir, hay riesgo elevado de padecer otros tumores de diferentes en la edad adulta, como veremos más adelante.

Factores de riesgo

Se considera que un niño tiene una forma heredable de retinoblastoma cuando se presenta una de las siguientes situaciones:

  • Hay antecedentes familiares de retinoblastoma.
  • Hay cierta mutación en el gen RB1 que puede pasar de uno de los padres al niño o se puede presentar en el óvulo o espermatozoide antes o un poco después de la concepción.
  • Hay más de un tumor en el ojo o hay un tumor en ambos ojos.
  • Hay un tumor en un ojo y el niño es menor de 1 año.

¿Qué señales y síntomas presenta?

El signo principal es la leucocoria o “pupila blanca”. Esta pupila blanca se puede en ambientes de poca iluminación cuando la pupila se dilata de forma natural; a diferencia del típico “reflejo rojo” que se ve en la pupila cuando se la ilumina.

Ojo desviado

El segundo signo más frecuente que se ve los ojos con retinoblastoma es el estrabismo u “ojo desviado”, que puede ser hacia adentro (endotropia) o hacia fuera (exotropia).

La desviación ocurre cuando el tumor afecta la zona de la retina encargada de la visión central. O sea, el ojo con el tumor pierde su visión y eso conduce, por mecanismo cerebrales, a que el ojo se termine desviando.

Dolor y enrojecimiento

Otros signos menos importante o característicos son el dolor y enrojecimiento del ojo, un globo ocular más grande que lo normal, etc.

Lo fundamental es reconocer que la leucocoria y el estrabismo son los dos signos principales de presentación de la enfermedad, y a los cuales deben estar atentos los padres para consultar tempranamente.

El oftalmólogo utiliza instrumentos especiales para observar otros signos como una o más masas blanquecinas en la retina del paciente, desprendimiento de retina asociado, hemorragias intraoculares, uveítis o inflamación intraocular, algunos tipos de glaucoma como el galucoma neovascular, presentaciones atípicas; y signos que nos hablan de expansión intraocular del tumor y extensión a otras estructuras como el vítreo o el espacio subrretiniano.

Estos son importantes detalles a observar en el examen porque pueden conducir a decisiones sobre qué tipo tratamiento se debe realizar y cuál es el pronóstico ocular y vital del paciente.

Los casos muy avanzados pueden presentarse con exoftalmía o protrusión hacia adelante del globo ocular, adenopatía o aumento del ganglio preauricular, o hipertensión intracraneana por metástasis en el sistema nervioso central.

¿En qué edad se presenta con más frecuencia?

Aunque existen raros casos reportados en adolescentes y adultos, el retinoblastoma ocurre en la infancia temprana con un promedio de edad entre todos los tipos de retinoblastoma de 18 meses.

Puede estar presente en el nacimiento, lo más frecuente es que se desarrolle entre el nacimiento y los 5 años de vida, siendo rara la presentación en mayores de 7 años.

La edad promedio de diagnóstico puede variar de acuerdo a si el tumor es heredado de los padres o no. En los casos heredados la edad de diagnóstico es aproximadamente al año de vida, mientras que para los tumores no heredados la edad promedio de diagnóstico es un poco mayor, alrededor de los 2 años de vida.

Esto nos conduce a la importancia de la observación del niño por parte de los padres en este período de la vida, estando alerta a los signos y síntomas de la enfermedad y ante cualquier hallazgo o duda consultar al oftalmólogo.

Un estudio realizado en México observó que la reducción del consumo de verduras y frutas durante el embarazo aumenta el riesgo de que los hijos padezcan retinoblastoma no heredado.

El Instituto Nacional de Pediatría de la Ciudad ha sugerido como agente causal la infección por el virus del papiloma humano. Todas estas evidencias aún faltan ser confirmadas por otros estudios.

Por lo pronto, todo niño con un familiar directo que haya padecido la enfermedad debe controlarse desde su nacimiento en forma periódica con oftalmólogo, para la detección temprana de la enfermedad en caso de que ocurra.

Estos exámenes deben continuarse cada tres a cuatro meses hasta que el niño tenga tres a cuatro años de edad. Los exámenes entonces se hacen cada seis meses hasta que el niño alcance de cinco a seis años de edad.

El uso del tabaco también aparece aumentar el riesgo de cánceres secundarios en la gente con la forma del retinoblastoma heredada y debe ser evitado.

¿Qué tratamiento requiere y cuál es su objetivo?

El objetivo primordial es salvar la vida del niño. En segundo lugar, la posibilidad de salvar el ojo y la visión, previniendo los efectos secundarios graves del tratamiento.

El tratamiento se debe realizar con equipo multidisciplinario con el oncólogo pediatra, oftalmólogo pediatra, pediatras, radioterapeutas, psicólogos, genetistas, enfermeros especializados y otros profesionales de la salud.

El tratamiento actual depende del estadio en que nos encontremos al momento del diagnóstico. Las nuevas clasificaciones del retinoblastoma según el pronóstico nos permiten decidir muchas veces el tratamiento. Para ello, se toma en cuenta factores como:

  • Afectación de un solo ojo o ambos.
  • Tamaño y cantidad de tumores.
  • Si se ha diseminado extraocularmente.
  • Edad del paciente
  • Probabilidad de salvar la vista en un ojo o en ambos
  • Presencia de un segundo tipo de cáncer

Enucleación y radiación externa

La enucleación del ojo –extirpar todo el ojo incluído el tumor y parte del nervio óptico- continúa siendo una excelente opción de tratamiento para muchos casos (especialmente en tumores unilaterales avanzados).

Con la enucleación se pierde completamente la capacidad visual de eso ojo y no existe forma de devolver la visión; no obstante, se preserva la vida del paciente.

Como regla general, la enucleación se realiza si la probabilidad de salvar la vista es pequeña o nula o cuando el tumor es grande, con extensión locorregional, no respondió al tratamiento o vuelve después de este. Se deberá preparar al paciente para colocarle un ojo artificial.

Luego de extirpado el tumor siempre se debe realizar su examen histopatológico, en busca de características especiales que aumentan el riesgo de metástasis (invasión masiva de la úvea posterior y/o del nervio óptico más allá de la lámina cribosa, o la invasión del margen de resección del nervio), y así decidir si se acompaña el tratamiento con quimioterapia sistémica.

Tratamiento para caso no avanzados

Sin embargo, para estadios no tan avanzados los tratamientos han cambiado. Han evolucionado mucho en los últimos tiempos y actualmente es posible realizar terapias locales conservadoras (fotocoagulación láser, crioterapia, termoterapia transpupilar, braquiterapia o placas radiactivas, quimiotratamientos locales), muchas veces acompañadas de quimioterapia sistémica.

Recientemente se ha introducido, con muy buenos resultados, nuevas terpias como la quimioterapia intraarterial, donde se inyecta el fármaco para que sea conducido directamente al ojo  y no provoque muchos de los efectos adversos de la quimioterapia sistémica.

Estos tratamientos permiten preservar el ojo, muchas veces con visión útil; pero es importante remarcar que son posibles únicamente en estadios precoces, la enucleación y la radioterapia siguen utilizándose en estadios avanzados.

Los padres deben recibir orientación genética, por lo cual se trabaja en equipo con genetistas en el grupo interdisciplinario. Los padres necesitan informarse sobre la necesidad de realizar pruebas genéticas y sobre el riesgo de retinoblastoma en los hermanos del niño. Por esto todo paciente con retinoblastoma debe ser testado para buscar la mutación del gen RB1.

Prevalencia del retinoblastoma

En México, el retinoblastoma es un problema oncológico importante y representa 4,3% de los cánceres en niños, representando el segundo cáncer más común en menores de 1 año y el tercero en el grupo de 1 a 4 años.

Las cifras internacionales refieren una incidencia de 1 cada 15 a 20 mil nacidos vivos y 11,8 casos por millón de niños/año. Mientras que en México se reporta una incidencia que es de alrededor de 21,8 por 1.000.000 niños/año.

 ¿Cómo se diagnostica?

El niño debe tener un examen en donde se incluya un interrogatorio de los padres, un examen oftalmológico y fondo de ojo con pupila dilatada (de ser posible bajo anestesia general), ecografía ocular y tomografía computada de cráneo y orbitas.

En el fondo de ojo dilatado se instilan gotas en los ojos para dilatar la pupila y permitir al oftalmólogo mirar la retina a través de un lente especial. Se examina con una luz el interior del ojo, especialmente la retina. Según la edad del niño este examen se puede hacer o no con anestesia.

Con el examen oftalmológico, la ayuda de ecografía ocular y tomografía computada que valore el globo ocular, podemos descartar otras causas que se presentan clínicamente de manera similar y aproximarnos con mucha precisión al diagnóstico de retinoblastoma.

La única forma de tener una confirmación exacta de que se trata o no de retinoblastoma es mediante biopsia del tumor; es decir, puncionarlo y tomar una muestra para analizar anatomopatologicamente, pero esto no se realiza en retinoblastoma debido a la posibilidad de diseminación del tumor con la propia punción (los riesgos superan a los beneficios).

El retinoblastoma se puede confundir con otros padecimientos como:

  • Catarata asociada sobre todo a infecciones intrauterinas del feto.
  • Enfermedades metabólicas.
  • Alteraciones cromosómicas o sindormes sistémicos.
  • Persistencia de vasculatura fetal (malformación congénita ocular.
  • Retinopatía de la prematuridad avanzada (en bebés nacidos de pretermino y que reciben oxigenoterapia).
  • Toxocariasis (enfermedad por un parásito trasmitido por los perros).
  • Enfermedad de Coats (enfermedad de la vasculatura de la retina).

Necrosis

Con el crecimiento del tumor aparecen zonas a las cuales no llega aporte sanguíneo, y comienza un proceso de muerte de algunas células del tumor lo que se conoce como necrosis.

Este proceso de necrosis lleva a acumulaciones de calcio o calcificaciones dentro del tumor, lo cual es una de las herramientas importantes para el diagnóstico inequívoco de retinoblastoma, y se puede detectar tanto con ecografía como con, y especialmente, tomografía computada.

¿Afecta ambos ojos?

En la mayoría de los casos el tumor es unilateral, pero puede ser bilateral, especialmente es los casos hereditarios. Es muy raro que el retinoblastoma no heredado se exprese en ambos ojos.

Sobre el retinoblastoma hereditario, sabemos que aproximadamente 85% en los casos son bilaterales.

Los casos de afectación de ambos ojos también se caracterizan por aparecer a edades más tempranas en la vida (desde nacimiento a los 12 meses de vida).

Esperanza de vida de los pacientes

Si no se realiza ningún tipo de tratamiento, el retinoblastoma se expande hacia el nervio óptico y a través del mismo hacia el cerebro, y se disemina o metastatiza por medio de los vasos sanguíneos a la médula ósea, el hueso, hígado y otros órganos, conduciendo a la muerte en casi todos los casos.

El riesgo de muerte depende sobre todo de la extensión del tumor tanto por infiltración directa del sistema nervioso central como por metástasis a distintas partes del organismo.

Esto es causado porque el tumor tiene la capacidad de invadir el nervio óptico (el cual comunica con el cerebro) o extenderse hacia una zona ricamente vascularizada del ojo llamadas coroides (los vasos sanguíneos se comunican con los vasos sanguíneos de la circulación sistémica).

Lo ideal es diagnosticar y tratar el retinoblastoma en los estadios más tempranos y evitar así las complicaciones, muchas veces fatales, de la extensión del tumor. Con un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado puede preservarse no sólo la vida, sino también el órgano y la función visual.

La esperanza de vida va a depender del tipo de retinoblastoma en los casos tratados con éxito, es decir, que se erradique el tumor del ojo.

Los retinoblastomas esporádicos o no hereditarios, que como dijimos corresponden al 60% del total de retinoblastomas tienen un riesgo similar al de la población normal de desarrollar otros cánceres y por lo tanto estos niños tendrán una esperanza de vida normal si se erradica el tumor ocular.

Los retinoblastomas heredados (40%) presentan una predisposición hereditaria a desarrollar varios tipos de tumores a lo largo de la vida. Esto se debe a que ya tienen una mutación heredada del gen RB1 en todas las células del cuerpo y como este gen es un regulador o supresor de tumores en todo el cuerpo.

En cualquier momento de la vida pueden desarrollar otros tumores, denominados tumores secundarios como: osteosarcomas y sarcomas de partes blandas en la adolescencia; melanomas y tumores cerebrales en la juventud; y carcinomas de pulmón y vejiga después de los 50 años.

A su vez, entre los 2 a 5 años de edad, 2 al 3% de estos pacientes desarrollan un tumor intracraneal denominado pinealoma o retinoblastoma trilateral (2 oculares bilaterales y 1 intracraneal).

Por lo tanto niños que sufrieron un retinoblastomas hereditario deben seguir bajo supervisión por el resto de su vida, ya que tienen una incidencia de 20 a 50% de tumores secundarios a 20 años, especialmente si fueron pacientes tratados con radioterapia para el retinoblastoma (lo que ha conducido a abandonar un poco este tipo de tratamiento en años recientes).

¿Qué ayudas hay disponibles para la recuperación del paciente?

A los niños tratados es necesario realizar un seguimiento minucioso durante 2 años o más para determinar si hay signos de recidiva en el área alrededor del ojo afectado y para revisar el otro ojo.

Los efectos tardíos del tratamiento del retinoblastoma pueden incluir lo siguiente:

  • Problemas físicos, como dificultades para ver o escuchar o, si se extrae el ojo, cambios en la forma y tamaño del hueso alrededor del ojo.
  • Cambios del estado de ánimo, los sentimientos, los pensamientos, el aprendizaje o la memoria.

Dato científico:

Alfred G. Knudson Jr. pionero del retinoblastoma dijo lo siguiente: “Si la mayoría de los tumores sólidos en la infancia han sido correctamente atribuidos a mutaciones en las células germinales y/o somáticas (…), entonces el cáncer en la infancia no podrá prevenirse. (…) el principal esfuerzo en la lucha contra el cáncer en la infancia deberá dirigirse al diagnóstico y tratamiento precoces”

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